捜査中に愛する女性を殺され、国境付近の警察署で縛り首になりかけたマチェーテ（ダニー・トレホ）の元に一本の電話が。それは米国大統領（チャーリー・シーン（カルロス・エステベス名義））。それはメキシコの「二つの顔を持つ」麻薬王の「マッドマン」がワシントンを狙う爆弾をとめる依頼だった･･･。彼はメキシコに潜入するが、爆弾の発射ボタンがマッドマンの心臓につながっており、死ぬと自動発射されてしまう。仕方なく爆弾を開発した米国の武器商人に解除させるべく、移送しようとするが、マッドマンとマチェーテに多額の懸賞金がかけられ、市井の人々や、殺し屋「カメレオン」らが、彼らの命を狙うことに･･･。