ドイツとフランスの関係が悪化し、戦争の勃発も囁かれる19世紀ヨーロッパ。各地で爆破事件が相次いでいた。世間では熱狂的な愛国者か、アナキストの犯行と言われていたが、名探偵シャーロック・ホームズ（ロバート・ダウニーＪｒ．）は事件の影にまったく異なる犯人の姿を認めていた。それは宿敵ジェームズ・モリアーティ教授(ジャレッド・ハリス)の邪悪な影であった。モリアーティになぜか狙われる女占い師シム（ノオミ・ラパス）、新婚早々巻き込まれることになったワトソン（ジュード・ロウ）とともに、ホームズの挑戦が再び始まる。そしてそれは、ヨーロッパ全土を巻き込む戦争を防ぐための壮絶な戦いとなるのであった･･･。